Năm 1926, một phù thủy và "chuyên gia nghiên cứu những sinh vật huyền bí" người Anh Newt Scamander (Eddie Redmayne) đi tàu tới New York trên đường đến Arizona. Anh gặp Mary Lou Barebone (Samantha Morton), một phụ nữ không có phép thuật ("No-Maj" hay "Muggle"), người đứng đầu Hội Từ thiện Salem Đệ Nhị. Khi Newt đang lắng nghe phát biểu của bà ta về việc phù thủy và pháp sư có thật và rất nguy hiểm, một con Niffler (tạm dịch: Đào Mỏ) trốn thoát khỏi chiếc vali phép thuật được ếm Bùa Cơi nới của Newt, nơi chứa nhiều sinh vật huyền bí. Khi Newt cố gắng bắt con Đào Mỏ, anh gặp một No-Maj, công nhân của nhà máy đóng hộp và một người làm bánh đang tuyệt vọng Jacob Kowalski (Dan Fogler), và họ vô tình hoán đổi vali. Một Thần Sáng đã bị giáng cấp, Tina Goldstein (Katherine Waterston), bắt giữ Newt vì sự hỗn loạn gây ra bởi con Đào Mỏ và đưa anh đến trụ sở của Quốc hội Pháp Thuật Hoa Kỳ (MACUSA), với hy vọng giành lại chức vụ cũ của cô. Tuy nhiên, vì vali của Jacob chỉ đựng các loại bánh nướng, Newt được phát thả ra. Tại căn hộ chung cư của Jacob, một số sinh vật thoát khỏi vali của Newt.

Sau khi Tina và Newt tìm được Jacob và chiếc vali, Tina đưa họ đến căn hộ của cô và giới thiệu họ với Queenie (Alison Sudol), em gái của cô, một người Thấu Thị (có khả năng Chiết Tâm Trí Thuật - đọc suy nghĩ người khác). Jacob và Queenie bị thu hút lẫn nhau, mặc dù các pháp sư người Mỹ bị cấm kết hôn hoặc thậm chí gặp No-Majs. Newt đưa Jacob vào trong chiếc vali mở rộng của mình, nơi Jacob gặp một Obscurus (tạm dịch: Ký Hồn Bào), một loại ký sinh trùng được phát triển bên trong những đứa trẻ có khả năng phép thuật (để chúng có thể kiềm chế phép thuật của mình, tránh bị Muggle săn đuổi). Newt lấy nó ra từ một cô bé đã chết, những người Ký Hồn Nhân hiếm khi sống qua mười tuổi. Newt thuyết phục Jacob giúp tìm kiếm những sinh vật bị mất tích. Sau khi họ bắt được hai trong số ba con thú trốn thoát: Đào Mỏ và Erumpent, Tina phát hiện ra và mang chiếc vali tới MACUSA. Các quan chức bắt họ, tin rằng một trong những con thú của Newt phải chịu trách nhiệm vì giết chết Thượng nghị sĩ Henry Shaw /Jr (Josh Cowdery). Giám đốc bộ phận An ninh Pháp thuật Percival Graves (Colin Farrell) cáo buộc Newt mưu phản với phù thủy hắc ám khét tiếng Gellert Grindelwald (Johnny Depp), quyết định phá hủy vali của Newt và xóa ký ức của Jacob về pháp thuật. Newt và Tina bị kết án tử hình ngay lập tức, nhưng Queenie và Jacob giải cứu họ, và họ trốn thoát sau khi lấy lại vali của Newt. Theo lời khuyên từ Gnarlack (Ron Perlman), một yêu tinh - người đã từng cung cấp thông tin cho Tina, bốn người tìm thấy và bắt lại những sinh vật thoát ra cuối cùng: một con Demiguise và một con Occamy mà Newt không biết là đã thoát ra từ va li của anh ta.

Trong khi đó, Graves tiếp cận con trai nuôi của Mary Lou, Credence (Ezra Miller) và đề nghị giải thoát anh khỏi người mẹ lạm dụng của mình. Đổi lại, Graves muốn Credence tìm một Ký Hồn Nhân, người mà ông ta tin rằng đã gây ra những sự phá hoại bí ẩn quanh thành phố. Credence tìm thấy một cây đũa phép dưới giường của em gái mình, Modesty (Faith Wood-Blagrove). Mary Lou cho rằng đó là cây đũa phép của Credence, nhưng Modesty nói đó là của cô. Khi Modesty sắp bị trừng phạt, Ký Hồn Nhân giết Mary Lou và con gái cả của bà ta là Chastity (Jenn Murray). Graves đến, và sau khi Credence dẫn ông ta đến chỗ Modesty nấp vì sợ hãi, người mà ông ta tin rằng là Ký Hồn Nhân mang trong mình loại Ký Hồn Bào nguy hiểm mà ông ta đang hằng tìm kiếm, ông nói với Credence rằng cậu là một Squib (á phù thủy - sinh ra trong gia đình phù thủy nhưng không có phép thuật) và lạnh lùng từ chối dạy cậu phép thuật. Credence sau đó, vì quá phẫn nộ đã thể hiện sức mạnh ma thuật kì dị của mình, tiết lộ rằng chính cậu mới là Ký Hồn Nhân thực sự, và đã sống lâu hơn bất kỳ người nào khác (vì cậu quá mạnh và có thể điều khiển được chúng để tồn tại). Trong cơn thịnh nộ, Credence đã để Ký Hồn Bào trong mình thoát ra và biến đổi một cách dữ dội rồi tấn công thành phố.

Newt tìm thấy Credence trốn trong một đường hầm tàu điện ngầm, nhưng anh bị tấn công bởi Graves. Tina, người đã từng giúp đỡ Credence, đến và cố gắng trấn an anh, trong khi Graves cố gắng thuyết phục Credence nghe lời ông ta. Khi Credence bắt đầu ổn định và trở lại hình dạng con người, các Thần Sáng đến và ếm bùa vào cậu để bảo vệ cộng đồng pháp thuật; tuy nhiên, một mảnh Ký Hồn Bào nhỏ thoát ra. Graves thừa nhận đã giải phóng Ký Hồn Bào để làm lộ cộng đồng pháp thuật với No-Maj và sắp đặt Newt vào âm mưu đó, giận dữ cáo buộc rằng MACUSA bảo vệ No-Maj hơn là cộng đồng pháp thuật. Khi Bộ trưởng (Carmen Ejogo) ra lệnh cho các Thần Sáng bắt giữ Graves, ông ta tấn công và bắt đầu đánh bại tất cả bọn họ. Sau khi bị đánh bại bởi một trong những con thú của Newt, ông ta được tiết lộ là Grindelwald trong lớp ngụy trang và bị bắt giam.

MACUSA lo ngại rằng thế giới bí mật của họ đã bị lộ, nhưng Newt đã thả ra con Thunderbird (tạm dịch: Lôi Điểu) của mình, Frank, để phân tán một lượng thuốc Xóa kí ức bằng một cơn mưa lên thành phố và xóa đi mọi ký ức về pháp thuật của người New York trong khi các pháp sư MACUSA sửa chữa các thiệt hại. Queenie hôn tạm biệt Jacob khi cơn mưa xóa đi ký ức của anh. Newt khởi hành đến châu Âu, nhưng hứa sẽ trở lại và thăm Tina khi cuốn sách của anh hoàn thành; anh cũng giấu tên và để lại cho Jacob vỏ trứng bạc của Occamy để thế chấp cho tiệm bánh của mình. Bánh mì và bánh ngọt của anh được truyền cảm hứng từ những sinh vật của Newt, và Queenie đến thăm anh trong cửa hàng.